L'esercizio fisico regolare e il digiuno periodico ritardano il declino cognitivo correlato all'età sia nei roditori che nell'uomo. Il cervello è l'organo metabolicamente più attivo del corpo e nello stato di riposo e alimentato, ottiene il 95-99% della sua energia dal glucosio. Durante il digiuno prolungato quando i livelli di glucosio diminuiscono, i corpi chetonici diventano il combustibile principale. Durante un esercizio intenso il cervello inizia ad assorbire e ossidare il lattato prodotto nei muscoli attivi e questo lattato può rappresentare un quarto dell'utilizzo totale di substrati del cervello. Il cervello metabolizza preferenzialmente queste fonti energetiche alternative in proporzione alla loro disponibilità in circolazione. Si ritiene sempre più che la "flessibilità metabolica cerebrale" sia una parte importante di un sano invecchiamento cerebrale. Anche nel cervello sano, il metabolismo del glucosio diminuisce durante l'invecchiamento e questa caratteristica è accelerata in diversi disturbi neurodegenerativi. Il "cambio di substrato" (substrate switch) cerebrale che si verifica durante il digiuno e l'esercizio non solo assicura che le elevate richieste energetiche del cervello siano soddisfatte quando il glucosio è limitato, ma avvia anche diverse vie di segnalazione che sovra regolano le proteine neurotrofiche chiave coinvolte nella plasticità neuronale e nella sua sopravvivenza. Il BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, fattore neurotrofico derivato dal cervello) è una proteina fondamentale nella plasticità sinaptica, nella sopravvivenza neuronale e nella differenziazione, tutti meccanismi necessari per la formazione e l'archiviazione dei ricordi e prestazioni cognitive complessive. Il BDNF in circolazione essenzialmente è immagazzinato nelle piastrine (99% del BDNF in circolo), con concentrazioni che raggiungono da 100 a 1000 volte quelle dei neuroni. Studi eseguiti nei topi hanno dimostrato che la sintesi locale di BDNF è acutamente sovra regolata quando il cervello passa dal consumo di glucosio ai corpi chetonici. Interventi farmaceutici, che mirano a fornire in modo sicuro questa proteina al cervello umano, hanno finora fallito. Negli esseri umani, l'esercizio di intensità moderata per 4 ore, ma non per 2, ha dimostrato di causare un drammatico aumento del BDNF, e questo BDNF rilasciato dal cervello rappresentava il 70-80% di tutto il BDNF nella circolazione periferica. È interessante notare che questa durata prolungata dell'esercizio di intensità moderata è necessaria anche per diminuire l'erogazione di glucosio cerebrale e aumentare quella dei corpi chetonici, innescando così quel cambio di substrato cerebrale. Oltre all'ipotesi del "cambio di substrato", vi sono prove che il BDNF venga liberato dalle cellule endoteliali che rivestono i vasi cerebrali, in risposta ad un elevato sforzo di taglio (shear stress). L'esercizio da leggero a moderato può aumentare lo stress da taglio cerebrovascolare e l'iperchetonemia indotta da digiuno può avere lo stesso effetto. Nello studio di Gibbons et al. (J Physiol. 2023 Jan 11. doi: 10.1113/JP283582) gli autori hanno esaminato come il BDNF circolante possa essere influenzato da: (1) un digiuno di 20 ore, (2) esercizio leggero di 90 minuti (3) esercizio ad alta intensità e (4) digiuno ed esercizio fisico combinati. Sono stati reclutati dodici soggetti (VO2peak 50±6 ml min-1 kg-1) (6 maschi, 6 femmine) di età compresa tra 30 ± 10 anni. È stato fatto eseguire un test incrementale su cicloergometro per misurare il VO2peak (dal test incrementale, si è sottratto il 10% dell'intensità corrispondente al VO2peak, e su quel valore sono state calcolate le intensità delle prove). Durante l'allenamento ad intensità moderata, i soggetti hanno pedalato ad un'intensità predeterminata corrispondente al 25% del VO2peak per 90 minuti, con prelievo di sangue e misurazioni del flusso sanguigno cerebrale a 30 e 90 minuti. I partecipanti hanno pedalato a 64±10 W, equivalente al 25±3% a 30 min e al 26±4% a 90 min del VO2peak. La seconda prova era eseguita dopo aver recuperato per cinque minuti. L'allenamento ad alta intensità consisteva di 6x40s al 100% VO2peak, con recuperi di 20s al 25% VO2peak. I partecipanti hanno pedalato a 277±55 W durante la fase di sprint di 40 s e 64±10 W durante la fase di recupero di 20 s. Un campione di sangue finale è stato raccolto due minuti dopo l'ultima prova. Il digiuno per 20 ore ha ridotto il glucosio e aumentato i corpi chetoni (P<=0,0157), ma non ha avuto alcun effetto sul BDNF (P>=0,4637). L'allenamento al 25% del VO2peak ha aumentato il BDNF sierico del 6±8% (indipendentemente dall'alimentazione o dal digiuno) ed è stato mediato da un aumento del 7±6% delle piastrine (P <0,0001). L'allenamento ad alta intensità ha aumentato il BDNF plasmatico e sierico, così come il rapporto BDNF-per-piastrine da 4 a 5 volte in più rispetto all'esercizio leggero (P<=0,0044). Il BDNF plasmatico era correlato con il lattato circolante durante l'esercizio ad alta intensità (r = 0,47, P = 0,0057), ma non durante l'esercizio leggero (P = 0,7407). Complessivamente, questi dati indicano che le risposte del BDNF ad un esercizio a bassa intensità è mediato da un aumento delle piastrine circolanti, e che un aumento della durata dell'esercizio o in particolare dell'intensità sono necessari per ottenere una maggior concentrazione di BDNF libero, biodisponibile.