La perdita di peso è universalmente riconosciuta essere una strategia efficace per migliorare la glicemia, la pressione sanguigna e i lipidi nel sangue. Tuttavia, la perdita di peso è difficile da raggiungere e ancora più difficile da mantenere, e la maggior parte delle persone riguadagna peso entro pochi anni. Ci si riferisce al processo ripetuto di aumento e perdita di peso come ciclo del peso (WC, Weight Cycling), che può verificarsi durante tutta la vita. Sfortunatamente, il WC aumenta ulteriormente il rischio di sviluppare diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e ipertensione e paradossalmente ha una relazione più forte con la mortalità per tutte le cause rispetto all'obesità stabile a lungo termine. Tuttavia, il meccanismo con cui il WC peggiora il rischio di malattia rimane sconosciuto. L'obesità porta ad uno stato di infiammazione sistemica cronica, di basso grado e le cellule immunitarie nel tessuto adiposo contribuiscono alle malattie associata all'obesità. Con l'aumento di peso, le cellule infiammatorie si espandono e infiltrano nel tessuto adiposo, rilasciando citochine infiammatorie come IL-1 beta, TNF-alfa e IL-6. Queste citochine promuovono direttamente la lipolisi negli adipociti, compromettendo la via di segnalazione dell'insulina e contribuendo allo sviluppo del diabete. In precedenti studi, si è trovato che mentre la perdita di peso normalizza la tolleranza al glucosio, non ripristina i cambiamenti immunologici associati all'obesità, come l'esaurimento delle cellule T (stato di disfunzione delle cellule T che insorge durante molte infezioni croniche e cancro) o la gestione dei lipidi nei macrofagi. Questi dati suggeriscono che le cellule immunitarie nel tessuto adiposo possono "ricordare" lo stato di obesità. L'induzione della memoria immunitaria è da tempo nota essere una caratteristica chiave delle cellule T. Tuttavia, studi recenti hanno anche rivelato una risposta nella memoria nelle cellule immunitarie innate, in cui gli stimoli preparano le cellule immunitarie innate, portando ad aumentare la successiva attivazione ad un secondo stimolo. Questa risposta è definita "memoria immunitaria innata" o "immunità innata allenata" (trained innate immunity). Nello studio di Caslin et al. (Front Immunol. 2023 Jan 11; 13:984859. doi: 10.3389/fimmu.2022.984859) gli autori hanno verificato se il WC può indurre memoria innata nei macrofagi del tessuto adiposo. Lo studio è stato svolto su topi (Topi C57BL/6J maschi e femmine). I topi hanno seguito diete a basso contenuto o ad alto contenuto di grassi per 14-27 settimane per indurre aumento di peso, perdita di peso e un WC. Macrofagi derivati dal midollo osseo (estratto dai femori dei topi) sono stati preparati con acido palmitico o in mezzi di coltura derivati dal tessuto adiposo di topi obesi in un modello di coltura per la memoria immunitaria innata. Le cellule preparate con acido palmitico o mezzo di coltura derivato dal tessuto adiposo di topi obesi, hanno aumentato la glicolisi e la fosforilazione ossidativa e la produzione di TNF-alfa, indotta da lipopolisaccaridi (LPS), e di IL-6. Mentre la perdita di peso ha migliorato la tolleranza al glucosio, i macrofagi del tessuto adiposo erano in grado di sviluppare una maggiore attivazione alla successiva stimolazione da parte di LPS ex vivo (sperimentazioni effettuate su un tessuto vivente all'esterno dell'organismo), misurata dalla produzione di citochine. Nel modello del WC, i macrofagi del tessuto adiposo avevano un metabolismo elevato e secernevano livelli più elevati di TNF-alfa basale, suggerendo che la perdita di peso può "preparare" i macrofagi ad un'aumentata attivazione dopo aver riguadagnato il peso. I dati suggeriscono che la perdita di peso in seguito ad obesità può innescare i macrofagi del tessuto adiposo provocando una maggiore infiammazione al recupero del peso. Mentre la perdita di peso ripristina la tolleranza sistemica al glucosio, non ripristina il "paesaggio" immunitario adiposo: il recupero del peso peggiora il rischio di diabete e di altre malattie e la memoria metabolica dei macrofagi del tessuto adiposo può essere un collegamento meccanicistico in questa associazione.