Nell’articolo di Orrigan (Nat Rev Endocrinol. 2026 Oct 14. doi: 10.1038/s41574-026-01317-x) l’autrice analizza questo potenziale legame e le possibili conseguenze patologiche legate all’obesità.
Per decenni, la comprensione scientifica del tessuto adiposo bianco è rimasta confinata ad una visione puramente bioenergetica e passiva.
Il tessuto adiposo era tradizionalmente considerato come un semplice serbatoio inerte il cui unico scopo era quello di immagazzinare le calorie in eccesso sotto forma di trigliceridi durante i periodi di abbondanza nutrizionale e di rilasciarle come acidi grassi liberi nel flusso sanguigno durante il digiuno.
Sebbene la scoperta della leptina negli anni ’90 abbia trasformato questa concezione, stabilendo il tessuto adiposo come un vero e proprio organo endocrino, la sua fisiopatologia metabolica ha continuato a essere interpretata per anni da una prospettiva focalizzata quasi esclusivamente sull’adipocita.
In questo quadro classico, le complicanze metaboliche associate allo sviluppo dell’obesità, tra cui spiccano l’insulino-resistenza e il diabete mellito di tipo 2, venivano attribuite principalmente all’ipertrofia dell’adipocita stesso e ai conseguenti fenomeni di lipotossicità sistemica causati dal sovraccarico della sua capacità di accumulo.
Tuttavia, la ricerca contemporanea ha definitivamente confutato questo paradigma strettamente endocrinologico.
È ormai ampiamente riconosciuto che la disfunzione metabolica associata all’obesità è causata principalmente da uno stato di infiammazione tissutale cronica di basso grado, orchestrata dalle interazioni continue e dinamiche tra gli adipociti e diverse popolazioni di cellule immunitarie infiltranti.
Questo cambiamento di prospettiva ha dimostrato che il tessuto adiposo non si deteriora a causa di un fallimento autonomo delle sue cellule di riserva, bensì a causa di una profonda alterazione del suo microambiente immunitario.
Prima dello sviluppo di tecnologie all’avanguardia come il sequenziamento dell’RNA a singola cellula e la trascrittomica spaziale, lo studio pionieristico condotto da Weisberg e colleghi (Weisberg et al. Clin. Invest. 112, 1796–1808, 2003) ha rivelato un’inaspettata realtà biologica, dimostrando che l’obesità altera profondamente e quantitativamente il panorama immunitario del tessuto adiposo.
Utilizzando microarray di oligonucleotidi classici, analisi di reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa quantitativa (RT-qPCR) e immunoistochimica, gli autori hanno analizzato il trascrittoma completo (insieme di tutti gli RNA trascritti da un genoma) del tessuto adiposo perigonadico (deposito di grasso localizzato attorno alle gonadi) e hanno individuato un insieme coordinato di geni la cui espressione era direttamente e positivamente correlata all’aumento della massa corporea totale.
Il risultato più significativo di questa analisi è stato che, dei 100 geni maggiormente associati ad un aumento dell’adiposità, il 30% corrispondeva inequivocabilmente a trascritti specifici dei macrofagi.
Una delle scoperte che ha rivoluzionato la comprensione dell’obesità è stata l’osservazione di un elevato accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo bianco, riscontrato sia nei topi geneticamente obesi (ob/ob e db/db) sia negli animali resi obesi attraverso una dieta ipercalorica.
Subito dopo aver convalidato questi risultati su animali da esperimento, la squadra ha valutato biopsie umane di tessuto adiposo sottocutaneo addominale utilizzando il marcatore pan-macrofagico CD68 (glicoproteina transmembrana espressa dalla maggior parte dei macrofagi indipendentemente dal loro stato di attivazione, proinfiammatorio, antiinfiammatorio o residente).
Questo approccio clinico ha confermato che l’indice di massa corporea (BMI) è un predittore statisticamente significativo dell’espressione trascrizionale di CD68 nel grasso sottocutaneo umano, con livelli di questo marcatore sostanzialmente più elevati negli individui obesi rispetto agli individui magri.
Questo lavoro pionieristico ha definitivamente stabilito l’identificazione dei macrofagi del tessuto adiposo (ATM, adipose tissue macrophages) come elementi centrali per la salute e l’equilibrio metabolico.
Per determinare se l’accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo fosse un fenomeno passivo o semplicemente una conseguenza secondaria dell’infiammazione sistemica, i ricercatori hanno isolato e purificato la frazione stromale vascolare (componente cellulare non adipocitaria del tessuto adiposo ottenuta dopo la dissociazione enzimatica e la separazione degli adipociti maturi) dal tessuto adiposo.
Questa procedura cellulare ha dimostrato che la percentuale di macrofagi presenti all’interno della frazione stromale vascolare è direttamente e strettamente correlata sia all’indice di massa corporea che alla dimensione dei singoli adipociti, due parametri chiave dell’adiposità.
Inoltre, le analisi funzionali della secrezione hanno rivelato che questi macrofagi che infiltrano il tessuto adiposo rappresentano la fonte primaria e predominante di citochine e mediatori pro-infiammatori intratissutali, come il fattore di necrosi tumorale (TNF) e la sintasi dell’ossido nitrico inducibile (iNOS, enzima che catalizza la produzione di ossido nitrico a partire dalla L-arginina in risposta a stimoli infiammatori o immunitari).
Per la prima volta nella storia della biomedicina, l’obesità è stata collegata direttamente e causalmente ad una massiccia invasione di macrofagi pro-infiammatori, dimostrando che lo stato pro-infiammatorio cronico dei pazienti obesi non è guidato principalmente dagli adipociti, bensì dalle cellule stromali del sistema immunitario innato.
Questo progresso concettuale ha coinciso con la pubblicazione parallela e indipendente di Xu e colleghi (Xu et al. J. Clin. Invest. 112, 1821–1830, 2003), che hanno ottenuto risultati analoghi documentando un identico accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo durante l’obesità e stabilendo un collegamento diretto tra la malattia infiammatoria locale del tessuto adiposo e l’insulino-resistenza periferica.
La convergenza dei due studi ha imposto un’inevitabile trasformazione epistemologica per la comunità biomedica, che tradizionalmente aveva tenuto endocrinologia e immunologia in compartimenti separati, inaugurando formalmente il campo contemporaneo dell’immunometabolismo e rivelando come le cellule immunitarie rilevano e rispondono allo stress nutrizionale.
Nei due decenni successivi a questi lavori fondamentali, la nostra comprensione dei macrofagi del tessuto adiposo si è evoluta esponenzialmente.
La scienza è andata oltre il modello iniziale, semplicistico, di rigida polarizzazione binaria tra fenotipi pro-infiammatori classici (M1) e antinfiammatori alternativi (M2), che si è rivelato insufficiente a descrivere la complessa plasticità cellulare in vivo.
Recenti studi molecolari hanno permesso di caratterizzare sottopopolazioni cellulari altamente specializzate all’interno del tessuto adiposo obeso.
Tra queste sottopopolazioni, spiccano i macrofagi associati ai lipidi (LAM).
Queste cellule svolgono un ruolo fisiologico protettivo essenziale, fagocitando attivamente i residui degli adipociti in fase di necrosi e morte, tamponando così l’eccesso locale di lipidi e impedendo che questi inneschino risposte infiammatorie ancora più incontrollate.
La consapevolezza che le popolazioni di macrofagi dominano, sia quantitativamente che funzionalmente, il microambiente del tessuto adiposo nell’obesità ha portato ad un riorientamento strategico: l’attenzione della ricerca si è spostata dalla semplice descrizione dei fattori scatenanti ambientali alla manipolazione molecolare e terapeutica mirata dei macrofagi del tessuto adiposo.
In questo ambito, una questione centrale riguarda il modo in cui l’organismo utilizza “freni” molecolari endogeni per attenuare l’infiammazione cronica, ponendo l’accento sulla segnalazione dei glucocorticoidi attraverso il recettore dei glucocorticoidi presente sui macrofagi stessi.
Poiché la somministrazione sistemica convenzionale di glucocorticoidi peggiora significativamente la sindrome metabolica, promuovendo l’insulino-resistenza e l’iperglicemia, la ricerca biomedica attuale si concentra sulla progettazione di strategie di nanomedicina di precisione, come nanoparticelle caricate con desametasone e funzionalizzate per colpire selettivamente i macrofagi, in grado di veicolare questi potenti segnali antinfiammatori direttamente ai macrofagi del tessuto adiposo, preservando al contempo gli adipociti intatti ed evitando effetti collaterali sistemici indesiderati.
In conclusione, la fondamentale scoperta di Weisberg e colleghi ha radicalmente ridefinito la natura dell’obesità, trasformando la visione del tessuto adiposo da un serbatoio lipidico passivo ad un asse immunometabolico iperattivo.
Dimostrando che il deterioramento metabolico, l’insulino-resistenza e il diabete di tipo 2 non sono solo una conseguenza della crescita degli adipociti, ma piuttosto della massiccia infiltrazione di macrofagi pro-infiammatori che assumono il controllo delle citochine sul tessuto, l’infiammazione cronica è stata identificata come il principale fattore scatenante di queste patologie.
Ventitré anni dopo questa scoperta cruciale, decifrare i precisi meccanismi molecolari che coordinano il reclutamento, l’attivazione e la polarizzazione dei macrofagi del tessuto adiposo continua a fornire le chiavi scientifiche essenziali per la progettazione di nanoterapie di alta precisione e farmaci per la riprogrammazione cellulare, finalizzati a contrastare la crescente complessità dell’obesità.
