Un approccio spesso trascurato nella scoperta scientifica è quello di indagare su come la natura, e il motore dell'evoluzione che l'accompagna, hanno trovato soluzioni a problemi fastidiosi. Tali approcci biomimetici possono fornire spunti per nuove terapie basate sulle ingegnose soluzioni utilizzate dagli animali in natura per combattere le avversità. Questo metodo è stato applicato da alcuni autori per il problema dell'obesità. L'obesità è aumentata a ritmi vertiginosi, passando da una prevalenza inferiore al 5% della popolazione all'inizio del XX secolo a oltre un terzo di tutti gli adulti negli Stati Uniti oggi. La prevalenza dell'obesità è aumentata anche a livello mondiale, con il 13% di tutti gli adulti obesi e il 39% sovrappeso. L'obesità è spesso accompagnata da altre complicazioni metaboliche, tra cui diabete, ipertensione, fegato grasso, dislipidemia, apnea notturna, gotta, malattia renale cronica e malattie cardiache, ognuna delle quali può portare a sostanziale morbilità o mortalità. Sebbene il miglioramento sia nello stile di vita che negli approcci farmaceutici per il trattamento dell'obesità abbia portato ad un suo parziale miglioramento, una migliore comprensione delle cause dell'obesità potrebbe portare ad approcci più efficaci sia nella prevenzione che per il trattamento. Sono state proposte diverse ipotesi come causa dell'obesità, ma la causa principale mantiene alto il dibattito. I primi studi condotti, quando la prevalenza dell'obesità e del diabete stava appena iniziando ad aumentare, hanno suggerito che lo zucchero raffinato poteva essere una causa probabile. Tuttavia, all'inizio degli anni '30, si pensava che il meccanismo più probabile fosse un'eccessiva assunzione di cibo (ipernutrizione) abbinata ad un minore dispendio energetico. Ciò ha portato a pensare che la modifica dello stile di vita (ad esempio, riducendo l'assunzione di cibi "spazzatura" e "fast" e facendo più esercizio fisico) doveva essere il cardine del trattamento. Ciò ha portato al punto di vista comunemente condiviso secondo cui l'obesità e il diabete sono una conseguenza di uno squilibrio energetico e che la causa è probabilmente multifattoriale. Un punto di vista contrastante, ma anche popolare, è che potrebbe esserci un meccanismo specifico che potrebbe essere responsabile di questa pandemia (anche se probabilmente sarebbe influenzato anche da fattori genetici e non genetici). In effetti, sono state sviluppate diverse ipotesi che hanno analizzato specifici gruppi alimentari come possibile causa o prevenzione dell'obesità. Attualmente, le ipotesi sono: 1) Bilancio energetico, il cui meccanismo riguarda un aumento dell'apporto energetico e riduzione del metabolismo; il grasso è la principale fonte dell'aumento dell'apporto energetico. Le causa alimentari sono gli alimenti altamente appetibili (ultraprocessati), ad alto contenuto energetico (ad alto contenuto di grassi). I possibili rimedi sono la restrizione calorica, una minor assunzione di cibo spazzatura e dieta povera di grassi; 2) Ipotesi carboidrati-insulina, con l'insulina che aumenta la produzione di tessuto adiposo. Le causa alimentari sono i carboidrati ad alto indice glicemico (zucchero, patate, pane, riso). I possibili rimedi, una dieta "low carb" o una dieta chetogenica. 3) L'ipotesi della leva proteica, esiste un appetito nutriente specifico per le proteine, e le diete povere di proteine stimolano l'assunzione di cibo. Le causa alimentari sono le diete ad alto contenuto di zuccheri, carboidrati e grassi e a basso contenuto di proteine. I possibili rimedi sono una dieta bilanciata proteica, dieta paleo o carnivora. 4) Ipotesi dell'olio di semi, l'assunzione di acidi grassi omega-6 inducono infiammazione e stress ossidativo. Le causa alimentari sono l'assunzione eccessiva di grassi polinsaturi che porta all'aumento di peso. I possibili rimedi sono una riduzione nell'assunzione di oli di semi. Nei due studi di Johnson et al. (Obesity. 2023 Oct 17. doi: 10.1002/oby.23920; Phil. Trans. R. Soc. 2023, B 378: 20220230. doi: 10.1098/rstb.2022.0230), gli autori propongono che tutte le ipotesi precedentemente descritte sono in gran parte corrette e che, sebbene esteriormente sembrino incompatibili, possono essere tutte unificate sulla base di un'altra ipotesi, nota come "ipotesi della sopravvivenza del fruttosio" (The fructose survival hypothesis). Quest'ultima si concentra sul basso contenuto di ATP intracellulare come meccanismo principale che guida l'obesità. Nello specifico, questa ipotesi sostiene che il fruttosio ingerito (dallo zucchero da tavola e dallo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, HFCS, high fructose corn syrup) o generato a livello endogeno (da carboidrati ad alto indice glicemico, cibi salati e alcol, entrambi aumentano l'osmolalità sierica, e dall'acido urico che stimola la produzione di fruttosio) sembra essere la causa principale della bassa concentrazione di ATP, che innesca una risposta orchestrata (legata alla sopravvivenza) che stimola un bilancio energetico positivo e un aumento di peso, oltre a determinare vari effetti metabolici, indipendentemente dall'eccessivo apporto energetico. La produzione di fruttosio in giovani adulti magri può ammontare a più di 5 g/giorno, con un suo tasso di produzione triplicato o superiore dopo aver assunto una bevanda analcolica ad alto indice glicemico (probabilmente la produzione risulta essere molto più elevata nei soggetti che seguono diete ad alto contenuto glicemico, ad alto contenuto di sale o ad alto contenuto di zucchero). In studi condotti sull'uomo, i livelli di ATP possono diminuire del 20% nel fegato in seguito all'ingestione orale di fruttosio e fino al 60-70% in caso di somministrazione endovenosa. La maggior parte dei carboidrati e dei grassi hanno come funzione primaria la risintesi dell'ATP e quando ciò avviene si attiva un segnale di sazietà (leptina) che comunica che è ora di smettere di mangiare. Tuttavia, il fruttosio agisce in maniera differente. In stato di digiuno, il fruttosio agisce come qualsiasi nutriente aiutando a ripristinare l'ATP, essendo rapidamente convertito in glucosio. Tuttavia, a stomaco pieno, il fruttosio abbassa i livelli di ATP (il fruttosio viene infatti a fosforilato in fruttosio-1-fosfato dall'enzima fruttochinasi C, che non possiede un sistema a feedback negativo, la cui attività quindi dipende direttamente dalla concentrazione di fruttosio nella cellula, portando ad un rapido consumo di ATP), e allo stesso tempo bloccandone il ripristino ottenuto dall'ossidazione degli acidi grassi. Il meccanismo di fosforilazione, che è mediato da un enzima specifico (la fruttochinasi C), comporta sia un rapido consumo di ATP, seguito da un'inibizione acido urico-dipendente dell'attività mitocondriale nella produzione di ATP (tramite fosforilazione ossidativa), stimolando allo stesso tempo una certa produzione di ATP mediante glicolisi (in stato di digiuno, viene stimolata la gluconeogenesi, mentre a stomaco pieno viene stimolata preferenzialmente la glicolisi). Anche la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), che può agire come sistema di ripristino dell'ATP, viene inibita. In quanto tale, l'energia ingerita viene incanalata verso la produzione di tessuto adiposo, che mantiene l'equilibrio energetico. L'assunzione di cibo continua finché i livelli di ATP non vengono finalmente ripristinati, ma a scapito di un aumento dell'apporto energetico complessivo rispetto all'utilizzo e con l'energia in eccesso immagazzinata come grasso. La diminuzione dell'ATP funge da allarme per segnalare che esiste un aumentato rischio di rimanere senza energia utilizzabile. Questa riduzione dell'ATP intracellulare è quindi associata ad una serie di risposte biologiche, tra cui fame, sete, ridotta sazietà, ricerca di cibo, aumento dell'apporto energetico, ridotto metabolismo energetico a riposo, maggiore efficienza nell'assorbimento del cibo, lipogenesi, ridotta ossidazione degli acidi grassi, resistenza all'insulina, lipolisi compromessa, aumento della pressione sanguigna, aumento della pressione glomerulare, aumento dell'assorbimento di sale e acqua e diminuzione del consumo di ossigeno. In effetti, queste risposte hanno lo scopo di aiutare la sopravvivenza prima della crisi, stimolando il desiderio e la ricerca di cibo e acqua, stimolando l'assunzione di cibo, consentendo la ricerca del cibo ma riducendo il fabbisogno energetico durante il riposo, aumentando la superficie intestinale per massimizzare l'assorbimento di cibo, stimolando la produzione di grasso e bloccandone l'ossidazione, stimolando la resistenza all'insulina che preserva le scorte di glucosio per il cervello, limitando l'uso di energia da parte del muscolo scheletrico, mantenendo la circolazione e l'escrezione urinaria aumentando rispettivamente la pressione sanguigna sistemica e glomerulare, e trattenendo sale e acqua e riducendo allo stesso tempo il fabbisogno di ossigeno. È un meccanismo di protezione, un 'interruttore di sopravvivenza' ("survival switch", come lo definiscono gli autori) che viene avviato prima che le risorse scarseggiano, che prepara gli animali ad un periodo in cui cibo, acqua o ossigeno sono meno abbondanti, come pima di una migrazione per lunghe distanze o al letargo. In sintesi, secondo gli autori, l'obesità non è una malattia da eccesso di energia ma piuttosto una malattia da crisi energetica. Il fruttosio imita uno stato di deficit energetico, abbassando l'ATP in una cellula, nonostante i livelli di energia totale siano elevati a causa dell'accumulo di grasso. Questo meccanismo su base evolutiva viene utilizzato per assistere gli animali nell'immagazzinamento del grasso quando il cibo è ancora disponibile prima di una sua prevista scarsità. Anche se pensato per aiutare la sopravvivenza a breve termine, con un uso eccessivo cronico, questo percorso passa dall'essere benefico ad essere la causa di molte delle malattie di oggi.