Prove convincenti ottenute da un'ampia gamma di studi su animali hanno dimostrato che la restrizione calorica (CR), con un adeguato apporto di nutrienti, risulta essere una strategia promettente per prolungare la durata della vita e ritardare l'insorgenza di numerose malattie croniche legate all'età. Negli esseri umani, il Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE) è lo studio più rigoroso che ha indagato gli effetti della CR su soggetti non obesi. Sono state svolte due fasi di questo studio; lo studio di fase 2 è stato concepito per testare l'ipotesi che due anni di CR sostenuta, che ha comportato una riduzione del 25% dell'apporto energetico ad libitum, in uomini sani di età compresa tra 21 e 50 anni e donne sane di età compresa tra 21 e 47 anni, avesse determinato gli stessi effetti benefici osservati negli animali sottoposti a livelli simili di CR. Studi preclinici hanno indicato che la CR può esercitare i suoi effetti benefici ritardando, o potenzialmente prevenendo, i segni fondamentali (hallmarks) dell'invecchiamento. La senescenza cellulare, definita come uno stato di arresto permanente della proliferazione, è uno di questi segni distintivi innescati da varie forme di danno e stress. Le cellule senescenti si accumulano progressivamente in vari tessuti con l'avanzare dell'età e, attraverso la secrezione di molecole bioattive collettivamente denominate "fenotipo secretorio associato alla senescenza" (SASP, senescence-associated secretory phenotype), possono esercitare effetti deleteri locali e sistemici, come contribuire all'insorgenza dell'infiammazione cronica. Nello studio di Aversa et al. (Aging Cell. 2023 Nov 14: e14038. doi: 10.1111/acel.14038) gli autori, utilizzando campioni di plasma provenienti dallo studio CALERIE di fase 2, hanno valutato se la CR avesse ridotto significativamente le concentrazioni di diversi biomarcatori legati alla senescenza cellulare valutati in due momenti temporali diversi rispetto, ad una dieta ad libitum. Per la Fase 2 dello studio CALERIE i partecipanti sono stati assegnati in maniera casuale nel rapporto di 2:1 ad un gruppo che ha seguito una dieta con CR o ad uno con dieta ad libitum (AL) per due anni. Sono stati valutati i dati clinici e campioni di plasma di 199 partecipanti (CR=128, AL=71), con l'obiettivo di analizzare le concentrazioni di 28 biomarcatori legati alla senescenza, ottenuti al basale, 12 e 24 mesi dopo l'inizio dell'esperimento. I partecipanti erano prevalentemente bianchi (76%) e donne (71%). La CR ha ridotto significativamente le concentrazioni di diversi biomarcatori della senescenza a 12 e 24 mesi rispetto ad una dieta ad libitum. Si è esaminata in seguito la misura in cui i cambiamenti longitudinali nei biomarcatori di senescenza erano associati a cambiamenti nel modello omeostatico di valutazione della resistenza all'insulina (HOMA-IR, homeostatic model assessment of insulin resistance, metodo utilizzato per quantificare la resistenza all'insulina e la funzione delle cellule beta), un risultato metabolico esplorativo valutato nello studio CALERIE, che è migliorato nel gruppo CR rispetto a quello AL, sia a 12 che a 24 mesi. Utilizzando la machine learning, i cambiamenti nelle concentrazioni dei biomarcatori sono risultati essere importanti predittori della variazione dell'HOMA-IR e dell'indice di sensibilità all'insulina. Infine, utilizzando i dati di sequenziamento dell'RNA del tessuto adiposo prelevato da un sottogruppo di partecipanti, si è osservata, in risposta alla CR, una riduzione significativa in un insieme di geni legati a 125 fattori secreti, proteine transmembrana e proteine intracellulari incentrate sulla senescenza cellulare e sul SASP, sia a 12 che a 24 mesi rispetto al basale. In conclusione, i risultati mostrano che due anni di CR moderata con un adeguato apporto di nutrienti riducono i biomarcatori della senescenza cellulare in esseri umani sani, giovani e di mezza età, non obesi. Inoltre, i dati evidenziano ulteriormente l'impatto dei fattori legati allo stile di vita sui meccanismi fondamentali dell'invecchiamento.