Un regolare esercizio fisico e un digiuno periodico possono ritardare il declino cognitivo legato all'età sia nei roditori che nell'uomo. Il cervello è l'organo metabolicamente più attivo nel corpo e a riposo, in stato alimentato, ottiene il 95-99% della sua energia dal glucosio. Durante il digiuno prolungato, quando i livelli di glucosio diminuiscono, i corpi chetonici diventano il suo substrato energetico primario. Durante un esercizio intenso il cervello comincia ad assumere e ossidare il lattato prodotto dai muscoli in attività. Il cervello metabolizza preferenzialmente questi fonti di combustibile alternativo in proporzione alla loro disponibilità in circolazione. La flessibilità metabolica cerebrale è sempre più considerata essere una parte importante di un invecchiamento sano del cervello. Questo cambiamento nell'utilizzo dei substrati (substrate switch) che si verifica durante il digiuno ed l'esercizio fisico non solo assicura che le alte richieste energetiche del cervello siano soddisfatte quando la disponibilità di glucosio è limitata, ma avvia anche vie di segnalazione che regolano la sintesi di proteine neurotrofiche coinvolte nella sua plasticità neuronale e sopravvivenza. Il Fattore Neurotrofico Cerebrale (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) è una piccola proteina, che viaggia nella circolazione legata principalmente alle piastrine, e risulta essere fondamentale per la plasticità sinaptica, sopravvivenza neuronale e la differenziazione, tutti meccanismi necessari per la formazione e lo stoccaggio di ricordi e prestazioni cognitive complessive. Misure del BDNF derivato dal siero tengono conto del BDNF che si trova legato alle piastrine, poiché la separazione sierica attiva le piastrine che rilasciano il fattore stesso. Al contrario, l'analisi del plasma povero di piastrine cerca di eliminare il contributo del fattore neutrofico legato alle piastrine, rappresentando principalmente quello libero e disponibile in circolazione. A riposo, sia a digiuno che in stato nutrito, il 99% del BDNF è legato alle piastrine; perciò, anche un piccolo incremento nella concentrazione delle piastrine circolanti, come avviene durante l'esercizio, può portare ad un incremento sostanziale del BDFN circolante. Il fattore viene rilasciato dalle piastrine quando queste vengono attivate, e questo può verificarsi durante un esercizio, insieme con un aumento della concentrazione dell'adrenalina, portando alla fine ad uno spostamento da una riserva ad un'altra (dalle piastrine al plasma), con nessun cambiamento nel BDFN circolante (non ne è stato sintetizzato e secreto di nuovo). Quantificare il BDFN legato o libero, la concentrazione delle piastrine e la contrazione/espansione del volume plasmatico, risulta importante per determinare se è stato sintetizzato e secreto nuovo fattore. Negli esseri umani un esercizio moderato (di 4h ma non di 2h) ha portato ad un incremento, misurato a livello della vena giugulare, del BDNF, e questo incremento del BDFN rilasciato dal cervello ha rappresentato il 70-80% del totale presente nella circolazione periferica. Una durata prolungata di un esercizio ad intensità moderata è richiesta per diminuire il trasporto di glucosio verso il cervello e incrementare quello dei corpi chetonici, portando al cambiamento nell'utilizzo dei substrati. Ad intensità elevata, l'esercizio aumenta il rilascio di BDNF dal cervello, correlato con un aumento improvviso e transitorio dell'assorbimento del lattato da parte del cervello. Oltre all'ipotesi del "substrate switch", ci sono prove che il BDNF è secreto dalle cellule che rivestono i vasi della circolazione cerebrale in risposta a sollecitazioni di taglio elevate. Nello studio di Gibbons et al. (J Physiol. 2023 Jun; 601(11): 2121-2137. doi: 10.1113/JP283582), gli autori hanno esaminato gli effetti isolati e interattivi (digiuno+esercizio) di un digiuno di 20 ore, un esercizio ad intensità leggera di 90 minuti e un esercizio ad alta intensità sulla concentrazione venosa periferica del BDNF. Uno studio di follow-up ha isolato l'influenza dello stress da taglio cerebrovascolare sul BDNF circolante. Sono stati selezionati dodici soggetti (50% donne, VO2max=50±6 ml kg-1min-1) con un'età compresa tra i 30±10 anni. Un giorno i soggetti sono arrivati in laboratorio dopo aver assunto un pasto leggero, in quello successivo dopo aver digiunato per 20 h. In entrambi i giorni, i soggetti si sono allenati pedalando per 90 min al 25% del VO2max (precedentemente misurato tramite un test incrementale) con campioni di sangue e misure del flusso cerebrale eseguite dopo 30 e 90 min; in seguito (dopo aver recuperato per circa 5 min) hanno svolto una prova intervallata, formata da 6x40 s al 100%VO2max inframezzati da 20 s di recupero al 25% VO2max. E' stato prelevato un campione di sangue due minuto dopo l'ultimo intervallo. I risultati sono stati che, nonostante un cambiamento dei substrati energetici utilizzati dal cervello (da glucosio a corpi chetonici, incrementati di nove volte) provocato dal digiuno di 20 h, non si è misurato nessun effetto sui parametri del BDNF nella circolazione periferica a riposo. L'esercizio ad intensità leggera (25% VO2max), durante i primi 30 min, ha aumentato il BDNF circolante causato da un incremento della concentrazione delle piastrine circolanti (l'esercizio ha incrementato la concentrazione del 5-7%, molto probabilmente causata da una contrazione del volume plasmatico). In seguito (dopo 60 min), l'incremento risultava essere una fonte di BDNF libero, biodisponibile indipendente dalla concentrazione elevata delle piastrine, sia in stato alimentato che a digiuno. Sei minuti di esercizio intervallato ad alta intensità hanno aumentato ogni parametro del BDNF circolante da 4 a 5 volte di più rispetto a quello a bassa intensità; l'aumento del BDNF plasmatico era correlato con un aumento di sei volte del lattato circolante, sia in stato alimentato che a digiuno. Non si è trovata una relazione tra i cambiamenti della sollecitazione da taglio e rilascio del fattore durante l'esercizio. Concludendo, rispetto ad un giorno di digiuno con o senza esercizio leggero prolungato, l'esercizio ad alta intensità risulta essere un mezzo molto più efficace per aumentare il BDNF in circolazione.