Il 4 febbraio si celebra la Giornata Mondiale contro Il Cancro (World Cancer Day). Il tema di quest'anno è: "Chiudere il divario assistenziale". La campagna mira a sensibilizzare l'opinione pubblica sull'importanza di garantire l'accesso alle cure contro il cancro a tutti, indipendentemente dalla loro ubicazione, reddito o status sociale.
Il cancro è una delle principali cause di morte in tutto il mondo, con quasi 10 milioni di decessi nel 2020 (Ferlay et al., 2021). I più comuni tipi di cancro nel 2020 (in termini di nuovi casi di cancro) sono stati:

- seno (2,26 milioni di casi);
- polmone (2,21 milioni di casi);
- colon e retto (1,93 milioni di casi);
- prostata (1,41 milioni di casi);
- pelle (non melanoma) (1,20 milioni di casi);
- stomaco (1,09 milioni di casi).

Le cause più comuni di morte per cancro nel 2020 sono state:

- polmone (1,80 milioni di morti);
- colon e retto (916.000 decessi);
- fegato (830.000 decessi);
- stomaco (769.000 morti);
- seno (685.000 decessi)

Ogni anno circa 400000 bambini sviluppano il cancro. I tumori più comuni variano da paese a paese. Il cancro alla cervice uterina è il più comune in 23 paesi. Questa patologia nasce dalla trasformazione di cellule normali in cellule tumorali, in un processo a più fasi che generalmente progredisce da una lesione precancerosa ad un tumore maligno. Questi cambiamenti sono il risultato dell'interazione tra fattori genetici e tre categorie di agenti esterni, tra cui:

- agenti cancerogeni fisici, come le radiazioni ultraviolette e ionizzanti;
- agenti cancerogeni chimici, come l'amianto, i componenti del fumo di tabacco, l'alcol,
l'aflatossina (un contaminante alimentare) e l'arsenico (un contaminante dell'acqua potabile);
- agenti cancerogeni biologici, come infezioni da alcuni virus, batteri o parassiti

L'Organizzazione Mondiale della Sanità, attraverso la sua agenzia di ricerca sul cancro, l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC), ha fornito una classificazione degli agenti che causano il cancro. L'incidenza aumenta drammaticamente con l'età. L'accumulo complessivo del rischio si combina con la tendenza dei meccanismi di riparazione cellulare a essere meno efficaci man mano che una persona invecchia. L'uso del tabacco, il consumo di alcol, una dieta non sana, l'inattività fisica e l'inquinamento atmosferico e alcune infezioni croniche sono fattori di rischio per il cancro e altre malattie non trasmissibili. Le infezioni in particolare risultano essere un problema nei paesi a basso e medio reddito. Circa il 13% dei tumori diagnosticati nel 2018 a livello globale sono stati attribuiti a infezioni cancerogene, tra cui Helicobacter pylori, papillomavirus umano (HPV), virus dell'epatite B, virus dell'epatite C e virus Epstein-Barr. I virus dell'epatite B e C e alcuni tipi di HPV aumentano rispettivamente il rischio di cancro al fegato e al collo dell'utero. L'infezione da HIV aumenta di sei volte il rischio di sviluppare il cancro alla cervice e sostanzialmente il rischio di sviluppare altri tumori selezionati come il sarcoma di Kaposi. Attualmente è possibile prevenire tra il 30 e il 50% dei tumori evitando i fattori di rischio e implementando le strategie di prevenzione esistenti basate sull'evidenza. Il peso del cancro può essere ridotto anche attraverso la diagnosi precoce e il trattamento e la cura adeguati dei pazienti che lo sviluppano. Molti tumori hanno un'alta probabilità di guarigione se diagnosticati precocemente e trattati adeguatamente (dal sito della World Health Organization, www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer).
In Italia, nel 2023, si sono verificati 395.000 nuovi casi di tumore (ad eccezione dei tumori della cute diversi dal melanoma), 208.000 nuovi casi negli uomini e 187.000 nelle donne. Nei prossimi due decenni, il numero assoluto annuo di nuove diagnosi oncologiche aumenterà, in media dell'1,3% per anno negli uomini e dello 0,6% per anno nelle donne. Un aumento che riguarderà anche i tumori più frequenti, quale il tumore della mammella nelle donne (+0,2% per anno), il tumore della prostata negli uomini (+1,0% per anno) e il tumore del polmone in entrambi i sessi (+1,3% per anno) (dati da: Associazione Italiana Oncologica Medica; www.aiom.it/i-numeri-del-cancro-in-italia/).
L'evidenza epidemiologica ha indicato che la pratica dell'esercizio fisico promuove effetti antitumorali nell'uomo. Dal punto di vista della prevenzione, l'esercizio riduce fortemente il rischio di sviluppo primario di molti tumori. Nello studio di Moore et al. (2016), il cui obiettivo era determinare l'associazione tra attività fisica nel tempo libero e l'incidenza di tipi comuni di cancro, e se le associazioni variassero in base alla dimensione corporea e/o al fumo, gli autori hanno riportato che livelli più elevati di attività fisica nel tempo libero (al 90° percentile), rispetto a livelli più bassi (al 10° percentile), erano associati ad un rischio inferiore per 13 dei 26 tipi di cancro esaminati, con riduzioni del rischio del 20% o più per 7 dei tumori. Le associazioni erano generalmente simili tra individui in sovrappeso/obesi e individui normopeso. Lo stato di fumatore ha modificato l'associazione per il cancro del polmone ma non per altri tumori legati al fumo. Storicamente, ai pazienti affetti da cancro, veniva raccomandato di riposare ed evitare attività faticose dopo la diagnosi, ma questo dogma è cambiato notevolmente negli ultimi 20 anni, poiché gli studi sugli interventi fisici e le iniziative legate ad attività fisica hanno guadagnato ampia accettazione e popolarità. Mentre le raccomandazioni sull'attività fisica per i malati di cancro hanno iniziato a cambiare solo di recente, l'idea che l'esercizio volontario potesse inibire la crescita del tumore in modelli sperimentali su animale risale alla metà degli anni '40. Sebbene esistano prove degli effetti antitumorali dell'esercizio fisico, i percorsi molecolari attraverso i quali l'esercizio può modulare le cellule tumorali non sono ancora completamente compresi. Inizialmente, furono proposti molteplici meccanismi, come i cambiamenti negli ormoni sessuali e metabolici, la soppressione dei recettori degli estrogeni, la capacità di riparazione del DNA, la modulazione della risposta immunitaria e alcuni fattori legati a vie di segnalazione, chiamati miochine, proteine e peptidi secreti in circolo dai muscoli scheletrici durante l'esercizio. Inoltre, i cambiamenti nella vascolarizzazione e nel flusso sanguigno nei tumori, nella disponibilità di substrati e nella modulazione mitocondriale si sono dimostrati possibili meccanismi attraverso i quali l'esercizio fisico può influenzare il metabolismo energetico del tumore. All'inizio del XX secolo, Otto Warburg (Warburg, 1956) scoprì che le cellule tumorali presentavano una "glicolisi aerobica", convertendo il glucosio in lattato anche in presenza di ossigeno, e ipotizzò che i mitocondri disfunzionali fossero l'"origine della cellula tumorale". L'aggressività del tumore era inizialmente correlata anche con una bassa attività respiratoria mitocondriale e con un aumento della "glicolisi aerobica" (effetto Warburg), mentre un aumento della fosforilazione ossidativa (metabolismo aerobico) poteva ridurre la crescita del tumore. Tuttavia, ulteriori studi hanno messo in discussione questa idea, dimostrando che alcuni tumori non condividono le proprietà dell'effetto Warburg e hanno alti livelli di fosforilazione ossidativa, mentre altri, che sono relativamente glicolitici, mantengono ancora la respirazione mitocondriale e altre funzioni. Pertanto, tumori diversi possono avere caratteristiche metaboliche distinte. Addirittura, alcuni tumori presentano un metabolismo misto, glicolitico e ossidativo. Le cellule tumorali possono interagire con il microambiente tumorale (TME, tumoral microenvironment, l'insieme di molecole, cellule, tessuti, strutture, per esempio i vasi sanguigni, che circondano il tumore vero e proprio e che in apparenza sono parti dell'organismo non patologiche). Le cellule tumorali e la TME sono strettamente correlate e interagiscono costantemente, modulando il metabolismo energetico del tumore. Ad esempio, l'eccesso di lattato prodotto dalle cellule tumorali può essere rilasciato nel compartimento extracellulare, contribuendo alla sua acidificazione e fungendo da barriera per l'infiltrazione delle cellule immunitarie. Inoltre, la riduzione della vascolarizzazione e della perfusione sanguigna rendono il TME ipossico e acido. In tal modo, i tumori possono influenzare il microambiente e promuovere lo sviluppo del tumore stesso. Pertanto, le cellule tumorali possono modificare il loro metabolismo a favore dello sviluppo del tumore. Sebbene la riprogrammazione metabolica sia considerata intrinseca alle cellule tumorali, vi sono prove emergenti di modulatori estrinseci nel microambiente tumorale. I fattori estrinseci e intrinseci, legati all'esercizio fisico, possono contribuire agli effetti antitumorali, modulando il metabolismo energetico delle cellule tumorali (Vulczak et al., 2022). A questo proposito, l'esercizio aerobico ha ridotto la crescita del tumore ed è stato associato ad un aumento dell'apoptosi, della densità e della perfusione dei micro-vasi e di conseguenza ad una riduzione dell'ipossia intra tumorale nel cancro al seno su modello animale. L'effetto inibitorio è evidente nella maggior parte delle istologie tumorali studiate. Il controllo della crescita del tumore mediante allenamento fisico in tumori già accertati può raggiungere una riduzione del tasso di crescita del 67% (Pedersen et al., 2016), ma l'esercizio in sé non è in grado di sradicare direttamente i tumori. Finora, studi preclinici non hanno dimostrato che l'allenamento sia in grado di eliminare tumori già stabiliti. L'esercizio può portare effetti positivi anche per le cure utilizzate per contrastare il tumore. L'esercizio, combinato con la chemioterapia, ha migliorato il ritardo nella crescita del tumore rispetto alla condizione sedentaria (la sola chemioterapia) (Betof et al., 2015). L'esercizio fisico, oltre ad attenuare il microambiente ipossico, può potenziare l'effetto della chemioterapia, normalizzando la vascolarizzazione del tumore. Questa normalizzazione vascolare ripristina l'equilibrio dei regolatori angiogenici, diminuendo i fattori pro-angiogenici, rendendo i vasi sanguigni più organizzati e funzionali, simili ad un normale sistema vascolare. Ad esempio, la radioterapia è una delle principali strategie terapeutiche per i tumori maligni ed è utilizzata in circa il 60% dei pazienti affetti da cancro. Il contenuto di ossigeno nei tessuti tumorali influisce direttamente sulla sensibilità alla radioterapia, poiché l'ossigeno è essenziale per la produzione delle sue specie reattive (la radioterapia è in grado di uccidere le cellule tumorali danneggiando il loro DNA; questo attacco può essere diretto, oppure indiretto attraverso la creazione di particelle radioattive, i radicali liberi appunto, all'interno delle cellule, che a loro volta danneggiano il DNA). I tumori di piccole dimensioni, con flusso sanguigno abbondante e poche cellule ipossiche rispondono bene alla radioterapia. Al contrario, i tumori di grandi dimensioni privi di vasi sanguigni, anche con necrosi centrale, hanno una bassa radiosensibilità. L'esercizio fisico può normalizzare i vasi sanguigni intra tumorali, aumentare la perfusione sanguigna e l'apporto di ossigeno e alleviare il microambiente ipossico, migliorando così l'effetto antitumorale della radioterapia. Inoltre, la vascolarizzazione mediata dall'esercizio può migliorare l'infiltrazione delle cellule immunitarie. L'esercizio fisico può avere un impatto positivo anche in pazienti affetti da cancro in stadio avanzato. La classificazione delle diagnosi di cancro va dallo stadio 0 (asintomatico) allo stadio IV (terminale, con continuo progressivo peggioramento). L'American Cancer Society classifica i pazienti che presentano uno stadio III e IV in uno stadio avanzato, intendendoli come terminali/metastatico e con prognosi peggiore. Nel caso dello stadio III, il tumore si è già diffuso ad altri linfonodi lontani dalla sede originaria del tumore e ha invaso anche altri tessuti vicini al tumore. D'altra parte, nello stadio IV, si è già verificata una metastasi del tumore ad altri organi del corpo. Questo danno e deterioramento della salute e delle qualità fisiche dei malati di cancro si manifesta, tra gli altri, come aumento dell'affaticamento, atrofia muscolare, perdita della condizione fisica, parestesie, debolezza. Tutti questi effetti negativi peggiorano la qualità della vita dei pazienti, ancor di più in quelli che si trovano in una fase avanzata. Nella rassegna sistematica di studi clinici svolta da Rodríguez-Cañamero et al. (2022), gli autori hanno dimostrato come l'esercizio fisico, oltre ad essere utilizzato come terapia preventiva, ha mostrato di avere un impatto positivo sui pazienti affetti da cancro in stadio avanzato. Forza e allenamento aerobico sono i metodi principalmente scelti dai ricercatori. La personalizzazione e la supervisione da parte di operatori sanitari e allenatori risulta essere fondamentale. Questa supervisione è stata associata al raggiungimento dei benefici dei programmi di allenamento, all'adesione e alla soddisfazione dei partecipanti e all'evitamento di effetti indesiderati. La funzione dell'esercizio fisico risulta essere importante anche dopo che il soggetto è riuscito a guarire dalla malattia per quanto riguarda i rischi di recidiva. Ad esempio, nello studio di Cannioto et al. (2021), i pazienti (tumore al seno) che hanno seguito le linee guida prima e un anno dopo la diagnosi hanno sperimentato riduzioni statisticamente significative del rischio di recidiva (rapporto di rischio [HR] = 0,59, intervallo di confidenza al 95% [CI] = da 0,42 a 0,82) e di mortalità (HR = 0,51, IC 95% = 0,34-0,77); le associazioni erano più forti al follow-up a due anni per la recidiva (i soggetti erano 1340 pazienti facenti parte dello studio DELCaP, Diet, Activity, Lifestyle and Cancer Prognosis, studio osservazionale di coorte progettato per valutare gli stili di vita prima della diagnosi, durante il trattamento e a 1 e 2 anni dopo il completamento del trattamento).
Concludendo, gli studi hanno dimostrato che l'esercizio fisico può ridurre l'incidenza, rallentare la crescita del cancro e le metastasi, migliorare gli effetti collaterali derivanti dal trattamento del cancro, migliorare la tolleranza dei pazienti al trattamento e migliorare la loro qualità di vita. Solo attraverso una comprensione più profonda dell'influenza dell'esercizio fisico sulla crescita e sullo sviluppo di tumori maligni, delle vie metaboliche e delle funzioni immunitarie sistemiche possiamo comprendere appieno la correlazione tra esercizio fisico e prevenzione e trattamento del cancro e, quindi, elaborare piani di trattamento personalizzati per i pazienti.


BIBLIOGRAFIA

Betof AS, et al. Modulation of murine breast tumor vascularity, hypoxia and chemotherapeutic response by exercise. J Natl Cancer Inst. 107:1-5, 2015

Cannioto RA et al. Physical Activity Before, During, and After Chemotherapy for High-Risk Breast Cancer: Relationships With Survival. J Natl Cancer Inst. 113(1):54-63, 2012
Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2020

Moore SC et al. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med. 176(6): 816-25, 2016

Pedersen L et al. Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrineand
IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution. Cell Metab. 23, 554-562, 2016

Rodríguez-Cañamero S et al. Impact of physical exercise in advanced-stage cancer patients: Systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 11(19):3714-3727, 2022

Vulczak A, Alberici LC. Physical Exercise and Tumor Energy Metabolism. Cancer Treat Res Commun. 32:100600, 2022

Wang Q, Zhou W. Roles and molecular mechanisms of physical exercise in cancer prevention and treatment. J Sport Health Sci. 10(2):201-210, 2021

Warburg O, On the origin of cancer cells, Science Volume 123: 309-314, 1956