La geroscienza contemporanea mira all’obiettivo ultimo di estendere sia la durata della vita in salute (healthspan) sia la durata complessiva della vita (lifespan), un tema che negli ultimi anni ha attirato un’attenzione crescente.
Tuttavia, il fenomeno stesso dell’invecchiamento biologico non dispone ancora di una teoria unificata.
Per questo motivo, gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno portando avanti progetti su larga scala per identificare biomarcatori affidabili, chiarire i meccanismi dell’invecchiamento e sviluppare modelli computazionali capaci di descriverlo.
I risultati di queste ricerche vengono sintetizzati in compendi di conoscenza, come i “segni distintivi” dell’invecchiamento (Hallmarks of Aging), che mostrano come l’invecchiamento sia un processo altamente complesso, interdipendente e multifattoriale.
Esistono i segni distintivi dell’invecchiamento potenzialmente reversibili, come l’accorciamento dei telomeri o l’accumulo di cellule senescenti, per i quali sono ipotizzabili interventi terapeutici (es. senolitici o sovraespressione della telomerasi), e quelli che rappresentano una pura perdita di informazione, come le mutazioni somatiche, cioè modificazioni del DNA che si accumulano nelle cellule somatiche durante la vita e che non vengono trasmesse ai figli perché non riguardano le cellule germinali.
Le mutazioni somatiche non sono soltanto eventi che si accumulano in modo lineare e prevedibile nel tempo.
Al contrario, esse:
- rimodellano l’epigenoma, modificando l’accessibilità della cromatina e l’espressione genica
- creano mosaicismo genomico, cioè popolazioni cellulari con genomi diversi all’interno dello stesso tessuto
- generano cloni espansi, alcuni dei quali possono diventare disfunzionali o patologici
- favoriscono malattie dell’età avanzata, come neoplasie, disfunzioni immunitarie, patologie cardiovascolari e neurodegenerative
In altre parole, le mutazioni somatiche sono attori attivi dell’invecchiamento, non semplici indicatori del tempo biologico.
Le mutazioni derivano dall’imperfezione dei processi di riparazione, replicazione e mitosi; la selezione naturale preserva l’integrità del DNA solo entro limiti compatibili con i costi energetici e temporali della sua manutenzione.
La teoria del soma usa e getta (Disposable Soma Theory) suggerisce che la massima fedeltà debba essere riservata alla linea germinale, mentre il DNA somatico può tollerare tassi di mutazione più elevati, come confermato sperimentalmente.
Questa dinamica porta all’accumulo di danni che causano il declino delle funzioni cellulari e l’invecchiamento dell’organismo.
Modelli precedenti hanno suggerito una relazione inversa tra tasso di mutazione somatica e durata della vita nelle specie, come previsto dal paradosso di Peto, ma tali correlazioni non offrono strumenti teorici adeguati a stimare la longevità massima umana.
(Il paradosso di Peto è uno dei concetti più affascinanti della biologia del cancro e dell’evoluzione, ed è direttamente collegato al tema delle mutazioni somatiche e della longevità delle specie. Esso osserva che gli animali di grandi dimensioni e lunga vita, come balene, elefanti, non hanno un’incidenza di cancro maggiore rispetto agli animali piccoli e di vita breve, come topi, nonostante abbiano molte più cellule e vivano molto più a lungo. Perché è un paradosso? Perché, se il rischio di cancro dipendesse semplicemente dal numero totale di cellule e dal numero di divisioni cellulari nel corso della vita, allora una balena che vive decine di volte più a lungo, dovrebbe avere un rischio di cancro enormemente superiore. Invece non ce l’ha).
Sebbene affascinante, questa relazione offre una visione semplificata delle dinamiche dell’invecchiamento guidato dalle mutazioni e non fornisce un quadro teorico adeguato a indagini più approfondite.
Parallelamente, altri modelli dinamici sviluppati per analizzare la proliferazione e l’evoluzione delle popolazioni cellulari si concentrano principalmente sulle cellule staminali, risultando più adatti allo studio della tumorigenesi che dell’invecchiamento fisiologico.
Questa mancanza di strumenti teorici generali evidenzia la necessità di nuovi modelli capaci di descrivere in modo più completo le dinamiche mutazionali e funzionali dei tessuti durante l’invecchiamento normale.
Una stima rigorosa della longevità massima richiederebbe modelli complessi delle dinamiche mutazionali in tutti i tessuti, insieme a dati dettagliati sui tassi di mutazione e differenziazione cellulare.
Nello studio di Efimov et al. (npj Aging, 2026. DOI: 10.1038/s41514-026-00421-6) gli autori hanno costruito un modello che aggiunge progressivamente i fattori dell’invecchiamento e lo hanno usato per stimare la longevità massima umana se tutti i tratti distintivi fossero eliminati, tranne le mutazioni somatiche.
Quindi, la spinta concettuale dello studio deriva da un interrogativo tanto semplice quanto cruciale:
“Se tutte le componenti reversibili dell’invecchiamento venissero completamente eliminate, lasciando come unico processo degenerativo le mutazioni somatiche (fenomeno irreversibile) quale sarebbe la massima durata della vita umana? “
L’analisi di questo scenario estremo consente di stimare un limite superiore della longevità, definito esclusivamente dal peso delle mutazioni somatiche.
Per affrontare questa sfida metodologica, lo studio introduce un approccio di modellazione incrementale basato sulla teoria dell’affidabilità (che studia come, quando e perché i sistemi falliscono, e quantifica la probabilità che continuino a funzionare nel tempo), che concepisce il corpo umano come un sistema di componenti critici (gli organi) disposti in serie o parallelo (ad esempio due polmoni, due reni)
Un sistema in serie è un sistema che funziona solo se tutti i suoi componenti funzionano.
Se anche uno solo fallisce, fallisce l’intero sistema.
Applicato ad un organismo biologico:
- ogni organo critico (cuore, cervello, polmoni, fegato, reni…) è un componente del sistema
- la sopravvivenza richiede che tutti questi componenti rimangano operativi
- il guasto di un singolo organo = perdita della funzione vitale = morte dell’organismo
Una modellazione incrementale rappresenta un modo di procedere, nella ricerca, nella modellizzazione, in cui non si costruisce tutto il modello o la teoria in un’unica soluzione, ma si avanza per passi successivi, aggiungendo complessità solo quando necessario e solo dopo aver validato ogni livello precedente.
La modellazione incrementale proposta si articola in tre livelli progressivi che aumentano la complessità biologica per riflettere diversi aspetti dell’invecchiamento e della sopravvivenza dell’organismo.
Nel primo livello, il Modello I, si descrive una popolazione teorica “non invecchiante” con un tasso di rischio (quanto è probabile morire proprio in questo istante, tenendo conto che si è arrivati vivi fino a qui) costante nel tempo, il che significa che gli individui muoiono solo per cause esterne accidentali e non per un declino biologico progressivo.
Gli autori fissano generalmente questo tasso ai livelli di un individuo di 30 anni, rappresentando un adulto in buona salute esposto ai rischi ambientali contemporanei ma non ancora influenzato dalle patologie legate all’età.
Essenzialmente gli autori si pongono la domanda:” Immaginiamo un organismo che, a tempo zero, ha la stessa robustezza fisiologica di un trentenne. Da quel punto in poi, vediamo come il rischio cresce.”
Questo modello dimostra che, in assenza di un declino biologico progressivo (invecchiamento), gli esseri umani potrebbero teoricamente vivere per millenni (durata della vita mediana: circa 1759 anni una massima di oltre 29000 anni), morendo solo per cause esterne accidentali, sebbene la morte rimanga inevitabile nel lungo periodo a causa del persistere di tali rischi.
Il secondo livello, il Modello II, introduce l’impatto delle mutazioni somatiche nei tessuti composti da cellule post-mitotiche, che non si dividono più, come i neuroni e i cardiomiociti.
In questo modello, la mortalità di base del Modello I viene sommata al rischio derivante dalla perdita cellulare causata da mutazioni letali irreversibili.
L’organo viene considerato in fallimento quando la popolazione cellulare scende al di sotto di una soglia critica di funzionalità (il tasso di rischio non è più costante).
L’applicazione di questo modello dimostra che, anche curando tutte le altre cause di invecchiamento, l’accumulo entropico di mutazioni nel cervello e nel cuore, cioè il progressivo aumento del disordine, della perdita di informazione e della degradazione strutturale man mano che il tempo passa, ridurrebbe drasticamente la vita mediana da migliaia di anni a circa due secoli.
Il terzo livello, il Modello III, aggiunge un ulteriore livello di realismo incorporando la capacità di replicazione e rigenerazione cellulare tipica dei tessuti proliferativi (il tasso di rischio viene modulato dalla capacità dei tessuti proliferativi di rigenerarsi).
Questo modello si divide in tre varianti per descrivere diverse dinamiche tissutali:
- Modello IIIA analizza cellule somatiche con potenziale replicativo limitato (limite di Hayflick, numero massimo di volte in cui una cellula umana normale può dividersi prima di entrare in senescenza replicativa, cioè uno stato in cui non si divide più) ma senza supporto di staminali, come gli epatociti
- Modello IIIB aggiunge una riserva di cellule staminali con potenziale illimitato che riforniscono costantemente il pool somatico, come accade nel fegato con le cellule progenitrici
- Modello IIIC descrive cellule staminali-simili che si auto-rinnovano ma hanno un potenziale replicativo finito che si esaurisce nel tempo, come le cellule basali dell’epitelio respiratorio
I risultati mostrano che la rigenerazione è estremamente efficace nel neutralizzare il danno da mutazioni somatiche, spostando il limite di sopravvivenza di questi organi molto oltre quello dei tessuti che non possono replicarsi.
Il risultato evidenzia che anche se si rimuovessero completamente tutti gli altri processi di invecchiamento (disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, perdita della proteostasi, infiammazione cronica, esaurimento delle staminali…) e si lasciassero attive solo le mutazioni somatiche, queste da sole basterebbero a limitare la vita media a circa 146–194 anni, cioè circa il doppio degli attuali ~79 anni.
Questo significa che le mutazioni somatiche sono un vincolo forte, ma non il vincolo dominante.
Se lo fossero, eliminare gli altri tratti distintivi porterebbe ad una vita molto più lunga, magari secolare o millenaria.
Invece, il modello mostra che la vita media raddoppia, ma non esplode.
Questo limite indica che le mutazioni somatiche, pur essendo un fattore importante, non sono sufficienti da sole a spiegare l’invecchiamento umano.
Il fatto che la vita media raddoppi ma non superi questa soglia suggerisce che gli altri tratti contribuiscono almeno quanto le mutazioni somatiche nel determinare la durata della vita.
L’invecchiamento emerge quindi come un fenomeno multifattoriale, in cui diversi processi biologici concorrono in modo comparabile a limitare la sopravvivenza umana.
I colli di bottiglia critici per la longevità umana sono rappresentati dai tessuti post-mitotici, ovvero quelli composti da cellule che non si dividono più e che sono quindi insostituibili, come i neuroni e i cardiomiociti.
In netto contrasto, i tessuti proliferativi come il fegato non costituiscono un collo di bottiglia critico per la longevità poiché la loro capacità di replicazione e il supporto delle cellule staminali permettono di sostituire le cellule danneggiate, neutralizzando quasi completamente l’effetto delle mutazioni somatiche per millenni.
Un caso particolare è rappresentato dai polmoni (cellule basali respiratorie), che pur essendo rigenerativi, possiedono un potenziale replicativo finito che alla fine si esaurisce, agendo come un limite per la sopravvivenza massima a età estremamente avanzate (circa 4359 anni), ma senza influenzare la vita mediana quanto il cuore o il cervello.
In sintesi, anche curando tutte le altre cause di invecchiamento, le mutazioni somatiche imporrebbero un limite mediano alla vita umana compreso tra 146 e 194 anni, circa il doppio dell’attuale longevità.
Esse, comunque, non spiegano da sole l’attuale mortalità umana, suggerendo che altri segni distintivi dell’invecchiamento abbiano un impatto comparabile.
