La crescente diffusione del diabete di tipo 2 (T2D) rende sempre più importante comprendere i meccanismi metabolici alla base della malattia e individuare strategie efficaci per contrastarne le alterazioni.
La resistenza all’insulina, caratteristica fondamentale del diabete di tipo 2, è stata frequentemente associata a due fenomeni: la ridotta flessibilità metabolica e la disfunzione mitocondriale.
Tuttavia, le evidenze scientifiche non sono univoche e diversi studi hanno messo in discussione l’esistenza di una relazione diretta tra questi fattori.
In questo contesto, l’esercizio fisico di endurance rappresenta un intervento di particolare interesse, grazie alla sua capacità di migliorare la sensibilità all’insulina e promuovere adattamenti metabolici e mitocondriali nel muscolo scheletrico.
Ma questi miglioramenti dipendono necessariamente dalla correzione di una disfunzione mitocondriale preesistente?
Flessibilità metabolica e diabete di tipo 2
La flessibilità metabolica rappresenta la capacità dell’organismo di modificare l’utilizzo dei substrati energetici in risposta alla loro disponibilità e alle richieste fisiologiche.
Tradizionalmente, viene valutata attraverso le variazioni del rapporto di scambio respiratorio (RER) durante un clamp iperinsulinemico, una tecnica sperimentale che consente di studiare la risposta metabolica all’insulina in condizioni controllate.
In presenza di un’elevata disponibilità di insulina, un organismo metabolicamente flessibile tende ad aumentare l’utilizzo del glucosio rispetto ai lipidi.
Nei soggetti con insulino-resistenza, questa risposta è stata frequentemente descritta come attenuata.
Negli ultimi anni, tuttavia, lo studio della flessibilità metabolica si è ampliato, includendo anche la valutazione della capacità di utilizzare i grassi durante l’esercizio fisico.
Un parametro particolarmente interessante è il picco di ossidazione dei grassi (PFO), che identifica la massima quantità di lipidi ossidata nell’unità di tempo durante uno sforzo progressivo.
È importante precisare che il PFO rappresenta una misura della capacità massima di ossidazione lipidica durante l’esercizio, ma non descrive, da solo, l’intera flessibilità metabolica, che comprende anche la capacità di modificare dinamicamente l’utilizzo dei substrati in risposta a differenti condizioni fisiologiche.
Le evidenze disponibili rimangono contrastanti riguardo alla presenza di una riduzione sistematica del PFO nelle persone con diabete di tipo 2.
Diventa quindi importante distinguere la flessibilità metabolica in risposta all’insulina dalla capacità di ossidare i lipidi durante l’esercizio, poiché rappresentano aspetti differenti della regolazione metabolica.
Il ruolo dell’allenamento di endurance
L’allenamento di endurance è riconosciuto come un importante intervento non farmacologico nella gestione del diabete di tipo 2.
Tra i principali adattamenti documentati figurano il miglioramento della sensibilità all’insulina, l’aumento della capacità ossidativa muscolare e il potenziamento della funzione respiratoria mitocondriale.
Quest’ultimo adattamento è spesso associato a un incremento del contenuto mitocondriale complessivo del muscolo scheletrico.
Rimane però da chiarire se il miglioramento della sensibilità all’insulina sia direttamente correlato a quello della funzione mitocondriale e se le persone con diabete presentino necessariamente mitocondri intrinsecamente meno funzionali.
Lo studio scientifico
Nello studio di Hansen et al. (2026), pubblicato sullo Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports, i ricercatori hanno analizzato gli effetti di un programma di endurance training su diversi parametri metabolici e mitocondriali.
L’obiettivo era valutare contemporaneamente:
Sensibilità all’insulina, attraverso la clearance del glucosio.
Flessibilità metabolica al glucosio, mediante la risposta del RER alla stimolazione insulinica.
Capacità di ossidazione dei lipidi, attraverso il PFO durante l’esercizio.
Capacità respiratoria mitocondriale, mediante analisi del tessuto muscolare.
Emissione mitocondriale di perossido di idrogeno (H₂O₂), come indicatore dei processi ossidativi cellulari.
Lo studio ha utilizzato un disegno di intervento non randomizzato, con due gruppi paralleli.
Partecipanti
Il gruppo con diabete di tipo 2 comprendeva 15 partecipanti che hanno completato il protocollo, di cui 10 uomini e 5 donne.
Le principali caratteristiche erano:
Età media: 52,7 ± 6,6 anni.
Durata media dalla diagnosi: 4,1 ± 2,5 anni.
Massa corporea: 103 ± 19 kg.
BMI: 32,2 ± 3,7 kg/m².
Massa grassa: 38,5 ± 5,9%.
Emoglobina glicata (HbA1c): 62 ± 18 mmol/mol.
Il gruppo di controllo era composto da soggetti metabolicamente sani, abbinati per età e adiposità.
Nessun partecipante con diabete assumeva insulina. Tredici soggetti utilizzavano farmaci ipoglicemizzanti non insulinici, principalmente metformina, e le terapie sono rimaste invariate durante l’intervento.
All’inizio dello studio, i partecipanti con diabete presentavano una minore sensibilità all’insulina, una ridotta capacità cardiorespiratoria e un inferiore picco di ossidazione dei grassi rispetto ai controlli sani.
Protocollo di allenamento
L’intervento ha previsto 12 settimane di allenamento di endurance supervisionato, con tre sessioni settimanali della durata di 45 minuti.
Il programma comprendeva:
Due sessioni settimanali su cicloergometro.
Una sessione settimanale su vogatore.
Allenamento intervallato a intensità da moderata a elevata.
Intensità media programmata intorno al 70% della riserva di consumo di ossigeno o della riserva di frequenza cardiaca.
Il carico veniva monitorato attraverso la frequenza cardiaca e rivalutato ogni tre settimane, così da garantire una progressione adeguata.
Valutazioni sperimentali
Le misurazioni sono state effettuate prima e dopo le 12 settimane, a distanza di 40–48 ore dall’ultima sessione, per limitare l’influenza degli effetti acuti dell’esercizio.
Le valutazioni comprendevano due giornate sperimentali, entrambe precedute da dieci ore di digiuno.
Nella prima giornata sono state analizzate la composizione corporea, la capacità cardiorespiratoria e l’ossidazione dei grassi durante un test incrementale su cicloergometro.
Attraverso la calorimetria indiretta è stato determinato il picco di ossidazione dei grassi (PFO), mentre un test massimale ha permesso di misurare il VO₂picco.
Nella seconda giornata è stato effettuato un clamp iperinsulinemico-isoglicemico a due livelli di stimolazione insulinica.
A differenza del clamp euglicemico, questa procedura mantiene la glicemia di ciascun partecipante vicino al proprio valore basale, consentendo di valutare la risposta all’insulina in condizioni glicemiche individualizzate.
Sono state così determinate la clearance del glucosio, come indice della sensibilità all’insulina, e la variazione del RER, come indicatore della flessibilità metabolica in risposta all’insulina.
È stato inoltre valutato il flusso ematico dell’avambraccio, per esaminare il possibile contributo delle modificazioni vascolari alla risposta metabolica.
Analisi mitocondriale
Mediante biopsie del muscolo vasto laterale, i ricercatori hanno analizzato la funzione mitocondriale attraverso tecniche di respirometria ad alta risoluzione.
La capacità respiratoria è stata espressa sia in termini assoluti, rapportati alla massa di tessuto, sia in termini relativi, normalizzati per l’attività della citrato sintasi, utilizzata come indicatore del contenuto mitocondriale.
Sono state inoltre misurate:
L’emissione mitocondriale di perossido di idrogeno (H₂O₂).
L’attività della citrato sintasi (CS), come indicatore del contenuto mitocondriale.
L’attività della idrossiacil-CoA deidrogenasi (HAD), enzima coinvolto nella beta-ossidazione degli acidi grassi.
Queste analisi hanno permesso di distinguere gli adattamenti legati alla quantità complessiva di mitocondri da quelli relativi alle loro caratteristiche funzionali.
Risultati dello studio
Dopo 12 settimane, l’allenamento di endurance ha prodotto importanti adattamenti metabolici e mitocondriali sia nei partecipanti con diabete di tipo 2 sia nei controlli sani.
Sensibilità all’insulina e clearance del glucosio
Prima dell’intervento, la clearance del glucosio era significativamente inferiore nei partecipanti con diabete di tipo 2.
L’allenamento ha determinato un miglioramento della clearance in entrambi i gruppi, con incrementi assoluti maggiori nei soggetti con diabete.
Il flusso ematico dell’avambraccio non ha invece mostrato modificazioni significative indotte dall’allenamento.
Questi risultati indicano che il miglioramento della sensibilità all’insulina non era accompagnato da un incremento del flusso ematico misurato nell’avambraccio.
L’osservazione è compatibile con adattamenti metabolici a livello dei tessuti, ma non permette di attribuire con certezza il miglioramento a meccanismi esclusivamente intracellulari, né di escludere il contributo di modificazioni vascolari in altri distretti muscolari.
Flessibilità metabolica al glucosio
Uno dei risultati più interessanti riguarda la risposta metabolica alla stimolazione insulinica.
La variazione del RER durante il clamp non ha mostrato differenze significative tra soggetti con diabete di tipo 2 e controlli sani, né prima né dopo l’allenamento.
Questo dato suggerisce che, nelle condizioni isoglicemiche utilizzate, la capacità di modificare l’utilizzo dei substrati energetici in risposta all’insulina non fosse significativamente compromessa nei partecipanti con diabete.
Il risultato mette quindi in discussione l’idea che la ridotta sensibilità all’insulina debba necessariamente accompagnarsi a un’alterazione della flessibilità metabolica misurata attraverso il RER.
Tuttavia, l’assenza di differenze significative in questo specifico test non consente di escludere alterazioni della flessibilità metabolica in altre condizioni fisiologiche.
Capacità di ossidazione dei lipidi
Una situazione differente è emersa analizzando l’ossidazione dei grassi durante l’esercizio.
Prima dell’intervento, i soggetti con diabete presentavano un picco di ossidazione dei grassi inferiore rispetto ai controlli sani.
Dopo le 12 settimane di allenamento, il PFO è aumentato significativamente in entrambi i gruppi:
+26% nei controlli sani.
+17% nei partecipanti con diabete di tipo 2.
Questi risultati evidenziano che la capacità di ossidare i lipidi durante l’esercizio conserva una significativa adattabilità all’allenamento anche nelle persone con diabete di tipo 2.
L’incremento dell’attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo contribuisce a sostenere questa interpretazione.
È importante distinguere questo adattamento dal concetto più ampio di flessibilità metabolica.
Il miglioramento del PFO dimostra infatti un aumento della capacità massima di ossidazione lipidica durante lo sforzo, ma non permette, da solo, di quantificare la capacità complessiva dell’organismo di alternare l’utilizzo dei differenti substrati energetici.
Capacità respiratoria mitocondriale
Un altro risultato rilevante riguarda la funzione mitocondriale.
Prima dell’allenamento, non sono emerse differenze statisticamente significative nella capacità respiratoria mitocondriale tra i partecipanti con diabete e i controlli sani.
Questo risultato suggerisce che, nella popolazione analizzata, il diabete di tipo 2 non fosse necessariamente associato a una compromissione rilevabile della respirazione mitocondriale nelle condizioni sperimentali utilizzate.
È tuttavia importante precisare che l’assenza di differenze statisticamente significative non dimostra l’identità funzionale dei mitocondri nei due gruppi, né consente di escludere alterazioni in altre popolazioni o attraverso differenti metodologie di valutazione.
Dopo l’intervento, entrambi i gruppi hanno mostrato un aumento degli indicatori del contenuto mitocondriale e della capacità respiratoria complessiva del tessuto muscolare.
Al contrario, la respirazione normalizzata per l’attività della citrato sintasi si è ridotta.
Questa combinazione di risultati indica che l’aumento della capacità respiratoria assoluta era principalmente associato all’incremento del contenuto mitocondriale, piuttosto che a un aumento della capacità respiratoria rapportata al contenuto mitocondriale stesso.
Una minore respirazione normalizzata non dimostra automaticamente una maggiore efficienza energetica del singolo mitocondrio, ma descrive una diversa relazione tra capacità respiratoria e contenuto mitocondriale.
Emissione di specie reattive dell’ossigeno
L’allenamento ha inoltre determinato una riduzione dell’emissione mitocondriale di perossido di idrogeno (H₂O₂).
Questo risultato è particolarmente interessante perché suggerisce un rimodellamento della funzione mitocondriale che coinvolge non soltanto la capacità respiratoria, ma anche i processi associati alla produzione di specie reattive dell’ossigeno.
Le ROS svolgono infatti un ruolo complesso: a concentrazioni fisiologiche partecipano alla segnalazione cellulare e agli adattamenti all’esercizio, mentre una produzione eccessiva rispetto alle capacità antiossidanti può contribuire allo stress ossidativo.
La riduzione dell’emissione di H₂O₂ osservata nello studio rappresenta quindi un adattamento potenzialmente favorevole.
Non consente tuttavia, da sola, di concludere che l’allenamento abbia ridotto il danno ossidativo cellulare o migliorato direttamente l’efficienza energetica mitocondriale.
Applicazioni pratiche per i professionisti dell’esercizio
I risultati offrono indicazioni interessanti per la programmazione dell’attività fisica nelle persone con diabete di tipo 2.
1. L’endurance training migliora la sensibilità all’insulina
Dodici settimane di allenamento supervisionato hanno prodotto miglioramenti della clearance del glucosio anche nei soggetti che presentavano una marcata insulino-resistenza iniziale.
Questo risultato rafforza il ruolo dell’esercizio aerobico strutturato nella gestione metabolica del diabete di tipo 2.
2. La capacità di ossidare i grassi rimane allenabile
Nonostante i valori iniziali inferiori, i partecipanti con diabete hanno migliorato significativamente il picco di ossidazione dei lipidi durante l’esercizio.
La ridotta capacità ossidativa iniziale non deve quindi essere interpretata come una limitazione irreversibile.
3. La disfunzione mitocondriale non è necessariamente presente
L’assenza di differenze significative nella capacità respiratoria mitocondriale iniziale suggerisce che la relazione tra diabete, insulino-resistenza e funzione mitocondriale sia più complessa di quanto spesso ipotizzato.
Non è quindi corretto considerare la disfunzione mitocondriale intrinseca una caratteristica inevitabile di ogni persona con diabete di tipo 2.
4. L’allenamento promuove adattamenti mitocondriali quantitativi e funzionali
L’aumento del contenuto mitocondriale e della capacità respiratoria assoluta evidenzia la plasticità del muscolo scheletrico in risposta all’esercizio.
La contemporanea riduzione dell’emissione di H₂O₂ suggerisce inoltre modificazioni dei processi ossidativi mitocondriali.
Questi adattamenti devono essere interpretati distinguendo l’aumento del contenuto mitocondriale dalle variazioni delle caratteristiche funzionali rapportate a tale contenuto.
5. La prescrizione deve essere progressiva e individualizzata
Il protocollo utilizzato, basato su tre sessioni settimanali di 45 minuti, mostra come un programma di endurance supervisionato possa produrre adattamenti metabolici significativi.
La sua applicazione pratica richiede comunque una personalizzazione in funzione della capacità cardiorespiratoria, delle condizioni cliniche, delle terapie farmacologiche e della tolleranza individuale allo sforzo.
Conclusioni
Lo studio di Hansen et al. evidenzia che 12 settimane di allenamento di endurance migliorano significativamente la sensibilità all’insulina, la capacità di ossidazione dei grassi durante l’esercizio e diversi indicatori della funzione mitocondriale, sia nei soggetti con diabete di tipo 2 sia nei controlli metabolicamente sani.
I risultati mettono in discussione una visione troppo semplicistica del rapporto tra insulino-resistenza e disfunzione mitocondriale.
Nella popolazione analizzata, infatti, la ridotta sensibilità all’insulina non era accompagnata da differenze statisticamente significative nella respirazione mitocondriale o nella flessibilità metabolica valutata attraverso il RER durante il clamp isoglicemico.
Era invece presente una minore capacità di ossidazione lipidica durante l’esercizio, significativamente migliorata dall’allenamento.
Parallelamente, l’incremento del contenuto mitocondriale e della capacità respiratoria muscolare assoluta, associato alla riduzione dell’emissione di H₂O₂, evidenzia la complessità degli adattamenti cellulari indotti dall’esercizio.
Il messaggio principale per i professionisti è che l’allenamento di endurance può migliorare significativamente la salute metabolica anche in presenza di insulino-resistenza, attraverso adattamenti che non richiedono necessariamente la correzione di una disfunzione respiratoria mitocondriale preesistente.
Riferimento scientifico
Hansen et al. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 2026;36(11). DOI: 10.1111/sms.70383.
